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    2020-01-11 14:21:54  阅读量:3374  
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    摘要: 科学家证实,精神压力会重编程树突状细胞,抑制抗肿瘤免疫应答,最终导致化疗和免疫治疗效果变差。可见,心理压力大的小鼠更容易患上癌症,也更难被治疗。看来,心理压力是真的“山大”,把免疫系统都压倒了呀。心理压力诱导的皮质酮上调会增强树突状细胞中tsc22d3的表达,抑制树突状细胞的抗肿瘤免疫应答。

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    压~力~山~大~

    压力大绝对不是好事,它本身和心血管疾病发生有关,山大的压力下又很容易狂吃减(bian)压(pang)。最重要的是,我现在没有狗可以撸……

    今日《自然医学》杂志上一项来自国人团队的新研究让我感觉更扎心了[1]。科学家证实,精神压力会重编程树突状细胞,抑制抗肿瘤免疫应答,最终导致化疗和免疫治疗效果变差。研究通讯作者是来自苏州系统医学研究所的马瑜婷研究员和guido kroemer荣誉教授。

    我……我想放假……

    图源 | pixabay

    其实心理压力与癌症之间的关系,此前的研究就已经初见端倪了。根据2017年的一项设计16万人的荟萃分析显示,自我报告的心理压力在流行病学上与多种癌症死亡相关[2]。

    不过癌症本身是一种高度异质性的疾病,在患者对自己的主观认知之外,遗传因素、各种环境要素、患者个体的差异使得每个病例都各有不同,去验证心理因素与癌症发生、发展和治疗反应之间的关系也就变得不那么容易了。

    另外,就是我们对癌症治疗认知的变化了。

    癌症的传统三大治疗手段是手术、放疗和化疗,之后有了靶向治疗。这些治疗的逻辑主要是抑制癌细胞的增殖或杀死癌细胞,简而言之,是针对癌细胞本身的。

    而近年,我们对癌症治疗的认知有了新的变化。很多治疗的效果实际上在治疗结束之后仍然持续,这是由于药物或辐射的治疗也激活了体内的免疫系统[3],进而带来了长期的缓解。比如说蒽环类化疗药和奥沙利铂就具有类似的机制。

    当把目光放到整个免疫系统,心理压力与癌症的关系就很好理解了。毕竟免疫会受到各种神经内分泌因素的影响,包括多种神经递质、神经肽和激素,自然也包括在心理压力状态下会激增的糖皮质激素[4]。

    那么具体来说,心理压力对癌症治疗的影响是什么样的呢?这就是今天这项研究要讨论的问题了。

    研究者建立了一个小鼠模型,社交失败(sd)会导致长期的焦虑和抑郁状态,然后利用药物诱导非小细胞肺癌,并用奥沙利铂治疗。

    与对照组相比,sd小鼠肺部肿瘤的数量更多,肿瘤负荷也更高;另外,sd小鼠化疗的效果也更差。

    疾病进展更严重、治疗效果更差

    这种影响在结直肠癌模型中也有观察到。

    sd小鼠结直肠癌更严重

    同样的,sd小鼠对pd-1阻断和癌症疫苗的响应也比对照组更差。

    可见,心理压力大的小鼠更容易患上癌症,也更难被治疗。

    那么,sd小鼠到底发生了什么呢?

    研究者发现,在经过化疗治疗之后,对照组小鼠体内的干扰素β水平会升高,但是sd小鼠体内并没有发生这样的现象。除了干扰素β,一些其他的细胞因子和趋化因子,比如说白介素15、白介素23a、cxcl10等等都受到了影响。

    看来,心理压力是真的“山大”,把免疫系统都压倒了呀。

    各种细胞因子水平受到影响,免疫功能降低

    研究者自然而然地把目光放到了各种神经内分泌介质因素上。sd小鼠血浆内的皮质酮比对照组明显要高,血清素和肾上腺素更低,同时糖皮质激素也有一个长时间的升高。

    研究者尝试给sd小鼠使用糖皮质激素受体拮抗剂米非司酮(mife),果然抵消了sd诱导的免疫抑制,明显改善了化疗、癌症疫苗和pd-1抗体的治疗效果。

    mife可抵消sd带来的免疫抑制效果

    通过进一步探索,研究者找到了整个通路的关键,树突状细胞中的糖皮质激素诱导转录调节因子tsc22d3。心理压力诱导的皮质酮上调会增强树突状细胞中tsc22d3的表达,抑制树突状细胞的抗肿瘤免疫应答。

    研究者还在人类患者的队列中进行了验证。与年龄和性别匹配的健康志愿者相比,结直肠癌或非小细胞肺癌患者血液中的皮质醇水平更高,他们外周血单核细胞中的tsc22d3转录水平也更高。另外,根据情绪状态问卷,高皮质醇浓度与消极情绪有关[5]。

    另外,在多种人类癌症类型中,都发现肿瘤浸润免疫细胞中存在tsc22d3表达,特别是在肺癌、消化道癌症和黑色素瘤中。研究者也发现tsc22d3的高表达普遍与不良预后有关。

    哀叹压力大的社会人儿真不容易之余,这项研究也给了我们三大启示。

    一、糖皮质激素类药物是临床癌症治疗的常用药物,但是它的应用会影响到免疫治疗的效果,出于对肿瘤有效控制的权衡,糖皮质激素的使用还需要进一步的详细解答。

    二、心理压力和情绪会对免疫系统产生如此之大的影响,癌症患者的心理干预也是治疗重要的一环。

    三、tsc22d3的作用,其实与pd-(l)1通路类似,是一种全新的免疫检查点,或可用于癌症治疗。

    写完这篇论文,我这就要要去给自己放个松了,科研压力还是留给科学家们叭~

    编辑神叨叨

    参考资料:

    [1]https://www.nature.com/articles/s41591-019-0566-4

    [2]batty, g. d., russ, t. c., stamatakis, e. & kivimaki, m. psychological distress in relation to site specifc cancer mortality: pooling of unpublished data from 16 prospective cohort studies. bmj 356, j108 (2017).

    [3]galluzzi, l., buque, a., kepp, o., zitvogel, l. & kroemer, g. immunological efects of conventional chemotherapy and targeted anticancer agents. cancer cell 28, 690–714 (2015).

    [4]cain, d. w. & cidlowski, j. a. immune regulation by glucocorticoids. nat. rev. immunol. 17, 233–247 (2017).

    [5]baker, f., denniston, m., zabora, j., polland, a. & dudley, w. n. a poms short form for cancer patients: psychometric and structural evaluation. psychooncology 11, 273–281 (2002).

    本文作者 | 代丝雨